MENÜ
2020. szeptember 24.
Gellért, Mercédesz
Megtalálták a mutációs ködöt, a rák egyik fő forrását

Megtalálták a mutációs ködöt, a rák egyik fő forrását

hazipatika.com

Az eltérített DNS-javító folyamatok felelhetnek sok rákos megbetegedésért.

A hipermutáció egy olyan szokatlan esemény, amely sok hasonló mutációhoz vezethet egyszerre, súlyosan károsítva a genetikai anyagunkat és potenciálisan rákot okozva. A lokális hipermutáció legismertebb típusa a mutációs zuhany vagy zivatar kis területen, például egyetlen génnél eredményez számos genetikai változást.

Az barcelonai IRB géntudományi laboratórium kutatói - Fran Supek vezetésével - felfedeztekegy új típusú hipermutációt, amelyet mutációs ködnek neveztek el. Ez mutációk százaiból állhat össze minden sejtben. Az örökítőanyag ilyen fajta változásai széles körben elterjedtek, de felhalmozódnak a genom legfontosabb (eukromatinnéven ismert) régiójában - írja a MedicalXpress.

A tudósok azt is felismerték, hogy az újonnan felfedezett hipermutációtípusa egy normál DNS-helyreállítási folyamathoz kapcsolódik. Amikor a sejtek eltérést érzékelnek benne, a DNS egy helyreállító reakción megy keresztül, hogy megőrizze a genetikai információkat. Fontos, hogy ez a reakció az APOBECenzimhez kapcsolódhat, amelyet általában az emberi sejtek a vírusok elleni védekezésre használnak, és fontos szerepet játszik a hepatitisz és a HIV elleni küzdelemben. Az IRB géntudományi labor kutatásai szerint bizonyos esetekben, amikor mind az APOBEC enzimek, mind a DNS-javítási folyamat egyidejűleg aktívak, az APOBEC eltéríti a DNS-helyreállítás folyamatát, mutációs ködöt generálva.

Ezért veszélyes a mutációs köd

"Úgy gondoljuk, hogy ennek az APOBEC-vezérelt mutációs ködnek mutagén (azaz az örökítőanyag-változások gyakoriságát a természetes mennyiség fölé emelő) potenciálja van, amely megegyezik vagy akár meg is haladja a közismerten erős rákkeltők, például dohányfüst vagy ultraibolya sugárzás veszélyét" - magyarázta Fran Supek. Más kutatócsoportok közelmúltbeli munkája arra mutat, hogy a folyamat aktívabbnak tűnik a késői stádiumú áttétes rákban, ami elősegíti a rák fejlődését, lehetővé téve a gyógyszereknek és a sugárterhelésnek való ellenállását. "Ez a megállapítás vonzó célponttá teszi az APOBEC-t a rák kezelésére, mert megszüntethető rajta keresztül a betegség fejlődési képessége és agresszív hajlama" - tette hozzá Supek.

David Mas-Ponte, a tanulmány vezető szerzője szerint több mint 6000 emberi rákgenom, többek között tüdőrákok, emlődaganatokés melanómák alapos elemzése alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a mutációs köd általános jelenség. "Egyes tüdő- vagy emlődaganatokban az APOBEC mutációk több mint felét a most felfedezett hipermutációs mechanizmus generálja" - jelentette ki.

Nem csak a vírusok miatt jelenik meg

Egyes rákfajták, például améhnyakrákvagy néhány fej- és nyaki rák ismerten vírusok hatására jelenik meg. A szóban forgó tanulmány azonban nemcsak ezekben a daganatokban találta meg az APOBEC rendszer által kiváltott mutációkat, hanem olyan rákoknál is, amelyeket eddig semmiféle módon nem hoztak összefüggésbe a vírusokkal. A további munkának ezért tisztáznia kell, hogy mi indítja el az APOBEC rendszert, már csak azért is, mert Mas-Ponte szerint az APOBEC jobb megértése széles körű hatással lehet a rákkezelésre. A hipermutáció más kutatási műhelyek érdeklődését is felkeltette, és megerősítette a barcelonai kutatási eredményeket. Nemrégiben egy nemzetközi kutatócsapat az Annals of Oncologyszakfolyóiratban például arról számolt be, hogy a jelenség az összes mellrák 5 százalékában fordul elő, és fokozza az áttétet képző tumorok előfordulását a vizsgálataik szerint. Az érintett populációban különböző, a daganatok kialakulását magyarázó jelenségek, mutációs szignatúrák (aláírások) vannak jelen, de az APOBEC aktivitása a leggyakoribb domináns folyamat.

A legtöbb rákban elhunyt embert a testükben szétterjedő kóros sejtek ölik meg, de viszonylag keveset tudunk arról, ahogyan ezek elterjednek. Annyi már bizonyos, hogy a folyamat meglehetősen gyors. Carlos Caldas, a Cambridge-i Rákkutató Intézet kutatója és munkatársai szerint a szervezetben lévő összes daganatsejt egyetlen rákos mutációjú sejtből származik. Minden beteg esetében egyfajta "családfát" tudtak felállítani, bemutatva, hogy a tumorsejtek milyen kapcsolatban álltak egymással, és arra is rájöttek, hogy milyen régen váltak szét egymástól. Caldas interpretációjában a mutációk száma ténylegesen egy időmérő szerkezet, egy óra, illetve a mutációk mintázatai arra utalnak, hogy az elterjedésük maximálisan három eseményhez kapcsolódik, de előfordult, hogy ez a szám egy volt. "Nagyon kevés olyan esemény történik, amelynek során a tumorsejtek bekerülnek a keringésbe" - állapította meg a kutató. 

A Mas-Ponte és a Supek HiperKlaszter (HyperClust) néven statisztikai módszert dolgozott ki, amely gyorsan képes elemezni a humán genomról szóló nagy mennyiségű adatot az olyan szokatlan mutációs folyamatok megtalálása érdekében, amelyek egyidejű mutációkhoz vezethetnek. Például ide tartoznak a mutációs köd esetei is. Ezt a statisztikai módszert a Nature Genetics folyóiratban közzétett cikkük is tartalmazza, illetve nyílt forrású szoftverként egy Github repozitóriumban is elérhető.